En el momento de la invasión de Polonia, desempeñó un papel decisivo en el mando del 10º Ejército (en el grupo de ejércitos “Sur” bajo el mando de von Rundstedt) y posteriormente tomó el mando del 6º Ejército (grupo de ejércitos “B” bajo el mando de von Bock) en el frente belga.
Indirectamente, contribuyó al éxito de la ofensiva de las Ardenas atrayendo la atención del alto mando francés con continuos movimientos frontales, que se desvió así de las propias Ardenas.
Como resultado de estas maniobras, abrió una brecha en la alineación anglo-belga cerca de Contrai, avanzando hasta Ypres con la intención de separar al ejército belga del cuerpo británico.
En 1941, todavía al mando del 6º Ejército, operó en Rusia y consiguió abrir una larga brecha en el frente. En las proximidades de Dervemysk, se unió al 17º Ejército en un movimiento de pinza y destruyó tres ejércitos soviéticos en la zona de Uman. Gracias a él y a la constante presión que ejerció sobre las fuerzas soviéticas, Guderian y von Kleist pudieron ocupar Crimea y los campos de carbón de Donez.
Tras la dimisión de von Rundstedt, en desacuerdo con la política de Hitler de ascender a toda costa, von Reichenau asumió el mando de todo el grupo de ejércitos “Sur”, pero al mes siguiente de su nombramiento, aquejado de parálisis, murió en pleno vuelo durante el transporte a Alemania el 17 de agosto de 1942. Le sucedió el mariscal von Bock.
